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Résistance aux traitements et thérapies innovantes : C. Gongora

PROJET SCIENTIFIQUE

L'objectif de notre équipe est de comprendre les mécanismes de réponse aux médicaments, en particulier ceux liés au développement de la résistance aux agents anticancéreux. Nous développons des programmes de recherche translationnelle axés sur les cancers solides (principalement les cancers digestifs et urothéliaux) dans le but de proposer des stratégies thérapeutiques alternatives pour surmonter la résistance aux traitements pour améliorer la survie des patients. Pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, nous utilisons des méthodes, outils et modèles spécifiques tels que : l’étude de la signalisation intracellulaire, le criblage phénotypique, les modèles précliniques (lignées cellulaires résistantes, sphéroïdes hétérotypiques, tumoroïdes, PDX et modèles orthotopiques in vivo), la pharmacogénomique, la transcriptomique et la bioinformatique. De plus, pour la majorité de nos projets, nous travaillons en étroite collaboration avec des chimistes, notamment pour produire et optimiser de nouveaux candidats médicaments. Enfin, la force de notre équipe réside dans l’étroite collaboration entre les chercheurs fondamentaux et les cliniciens impliqués dans les soins de routine des patients et dans les essais cliniques, ce qui nous permet de développer des programmes translationnels avec un transfert rapide vers des essais cliniques de phase précoce.

Axe 1 : Gènes candidats pour surmonter la résistance aux traitements dans les cancers urologiques

Dans le cancer de la prostate, nous étudions le rôle du récepteur nucléaire PXR et de ses gènes cibles dans la résistance aux combinaisons B-RAF inhibiteur/MEK inhibiteur. En effet, nous avons précédemment démontré que l'expression de PXR pouvait moduler la réponse des cellules du cancer de la prostate à divers inhibiteurs de kinases, et permet en particulier de sensibiliser les cellules à l'inhibiteur d’EGFR, l’Afatinib. Nous étudions également le rôle du récepteur des androgènes (AR) et de ses variantes d'épissage dans la réponse à l'enzalutamide et à l'acétate d'abiratérone.

Dans le cancer urothélial, nous avons récemment identifié un mécanisme qui contribue à la résistance des cellules tumorales à l'action du système immunitaire. En effet, nous avons montré que les chimiothérapies induisent l'expression du facteur de transcription ATF3 qui empêche la production d'interféron bêta, une cytokine essentielle à l'activation de l'immunité antitumorale. Pour ce projet, nous avons développé des modèles in vitro alternatifs à l'expérimentation animale, à savoir des sphéroïdes hétérotypiques composés de cellules tumorales et de PBMC (provenant de donneurs sains ou de patients) ou de TILs. En utilisant ces modèles, nous étudions maintenant la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Axe 2 : Inhibiteurs de cibles existantes avec un mécanisme d'action original

Nous étudions le mécanisme d'action d'un nouveau dérivé de l'imiqualine (EAPB02303) qui a montré une activité anticancéreuse sur le PDAC. Nous avons montré que l'activité de ce composé implique une première étape de bio-activation par la catéchol-O-méthyltransférase, aboutissant à la production d'un composé méthylé qui inhibe efficacement la polymérisation des microtubules.

Dans le même ordre d'idées, nous caractérisons une nouvelle classe de mimes de l'ADN qui inhibent l'activité catalytique d’enzymes interagissant avec l'ADN, notamment l'ADN topoisomérase 1. Le fait que ces molécules puissent inhiber la croissance des cellules cancéreuses résistantes aux poisons de la Top1 utilisés en clinique, nous a conduit à vectoriser ces mimes sous forme d’ADC pour cibler spécifiquement les CRC et surmonter la résistance à l'irinotécan.

Axe 3 : Une nouvelle combinaison de médicaments pour vaincre la résistance dans les cancers digestifs

Nous avons précédemment observé que la combinaison d'un traitement à base de platine avec des inhibiteurs d'ATR était synergique et remodelait le paysage immunitaire de la tumeur. Sur la base de ces résultats, nous étudions actuellement l'impact de l'inhibition de l'ATR en combinaison avec l'oxaliplatine dans le CRC ou en combinaison avec FOLFIRINOX dans le PDAC, associée à des immunothérapies anti-PD1.


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