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Micro-environnement tumoral et résistance aux traitements : A. Turtoi

Malgré les avancées dans la recherche sur le cancer, la chirurgie reste le traitement principal des tumeurs localisées. Les métastases sont la principale cause de décès liés au cancer, et aucune thérapie actuelle n’empêche leur apparition. L’hétérogénéité intratumorale permet aux tumeurs de s’adapter et de résister au traitement contribuant à l’échec des chimiothérapies. Le microenvironnement tumoral (TME) - un réseau de fibroblastes, de cellules endothéliales, de neurones et de cellules immunitaires- est un autre facteur important permettant l’adaptation et la croissance tumorale. Parmi les cellules du TME, les fibroblastes associés au cancer (CAFs) fournissent à la tumeur des facteurs de croissance, des substrats énergétiques, des protéines de la matrice extracellulaire et des molécules régulatrices de l’immunité. Notre laboratoire s’intéresse aux cancers primaires (hépatocellulaires) et secondaires du foie (métastases de cancers pancréatique et colorectal). Nous étudions les interactions moléculaires entre les cellules cancéreuses et stromales, en particulier les CAFs qui soutiennent la croissance tumorale. Notre recherche vise à identifier de nouveaux biomarqueurs du cancer pour le diagnostic et la thérapie, et à développer des thérapies innovantes basées sur des anticorps pour cibler la tumeur et ses conséquences métaboliques comme la cachexie.

Axe 1 : Identification des sous-populations de CAFs impliquées dans la tumorigénèse

Bien que le ciblage des CAFs soit une approche thérapeutique prometteuse, l'hétérogénéité des cellules stromales cancéreuses reste peu étudiée. Notre objectif est de caractériser les différentes sous-populations de CAFs et de déterminer leur fonction dans la tumorigénèse (Fig 1). Nous avons ainsi identifié des CAFs défensives présentant des propriétés antitumorales dans le cancer du sein¹ et le carcinome hépatocellulaire¹. Nous avons également décrit différents sous-types de CAFs dans les métastases hépatiques issues du cancer colorectal en utilisant l'analyse unicellulaire et le RNAseq². Enfin, nous avons utilisé la transcriptomique spatiale pour cartographier l'hétérogénéité des CAFs dans le cancer du sein humain (n=75)³ (Collab. Gumma University, Japon). Nos efforts actuels se concentrent sur les interactions entre les cellules cancéreuses et les CAFs capables d'antagoniser la croissance tumorale à travers des systèmes de communication métabolite-récepteur.

Axe 2 : Fonction et ciblage des facteurs solubles dans la cachexie du cancer colorectal

Un tiers des patients atteints de cancer décèdent à cause d’une perte de poids induite par la cachexie. En raison du remodelage métabolique provoqué par la tumeur, les cellules musculaires et graisseuses dégradent leur contenu pour produire de l'énergie. Des niveaux élevés de cytokines inflammatoires chez les patients atteints de cachexie entraînent une combinaison de lésions systémiques des organes, telles que l'atrophie musculaire, la diminution de l'appétit et des troubles métaboliques. Notre équipe se concentre sur le TGF-β, un acteur clé de l'inflammation dans le cancer et la cachexie. Nous visons à mieux comprendre la fonction du TGF-β et ses cibles, en particulier son rôle dans la dégradation musculaire par autophagie, entre autres. Grâce à notre expertise en ingénierie des anticorps⁴ (brevet WO2020104496 et Labex MabImprove), le TGF-β sera spécifiquement ciblé dans le but de réduire la cachexie.

Axe 3 : Détection de biomarqueurs solubles du carcinome canalaire pancréatique (PDAC) à partir d'échantillons obtenus par aspiration guidée par échographie endoscopique (EUS-FNA)

En raison d'un diagnostic tardif, le pronostic du PDAC est mauvais. Pour améliorer la prise en charge du PDAC, l’identification de biomarqueurs diagnostiques est nécessaire. Bien que l'EUS-FNA soit la pierre angulaire du diagnostic du PDAC, cette procédure invasive est réservée uniquement aux patients suspectés d'avoir un PDAC. Nous avons récemment développé une méthode non destructive pour extraire des molécules solubles à partir d'EUS-FNA (collab. Pr. E Assenat, CHU Montpellier). Dans une étude rétrospective de 58 patients suspectés de PDAC, les protéines du liquide obtenus par EUS-FNA ont été analysées par spectrométrie de masse. Les données protéomiques et cliniques ont été utilisées pour identifier une signature protéique utile pour le diagnostic du PDAC⁵ (collab. Pr. Jacques Colinge) (essai clinique PANEXPEL : NCT03791073). Pour l'amélioration et la validation supplémentaire, la cohorte PanEXPEL2 (NCT04370574, CHU de Montpellier et Toulouse) est en cours de recrutement.