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Métabolisme et sarcomes : Laetitia Linares

Contexte : Les sarcomes sont des tumeurs rares se développant au niveau des tissus conjonctifs. Bien que ne représentant qu’environ 3000 nouveaux cas par an en France, il en existe de nombreux types.
15% d’entre eux sont des liposarcomes. Dans ce sous-type plus particulièrement, une anomalie génétique correspondant à l'amplification du gène MDM2 est observée dans quasi 100% des cas faisant de celle-ci une cible thérapeutique de choix. Initialement, son rôle dans le développement des liposarcomes semblait être lié à son interaction avec le gardien du génome, p53. Cependant les différentes études qui ont ciblé cette interaction se sont avérées décevantes avec peu d'impact sur la croissance tumorale, suggérant ainsi, que son rôle est ailleurs.
Nous avons pu récemment identifier cet autre rôle. Celui-ci est lié au métabolisme des acides aminés. Une partie de notre travail consiste donc maintenant à explorer en détail ce nouveau rôle métabolique de MDM2. Une meilleure compréhension du rôle de la protéine MDM2 dans le métabolisme cellulaire et le développement des liposarcomes est un enjeu majeur pour identifier de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques..En effet, il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement efficace pour lutter contre les liposarcomes, et le diagnostic est long et difficile. De façon intéressante, nous avons pu montrer que cibler MDM2 et le métabolisme de la sérine est un modèle de choix dans la lutte contre le liposarcome. Désormais, nos objectifs sont d’améliorer la compréhension du développement de cette tumeur et d’identifier des facteurs jouant un rôle important dans leur survenue.
Nos données sur les liposarcomes ouvrent donc des perspectives intéressantes sur l’étude du métabolisme dans la survenue des sarcomes. Ainsi, nous cherchons à approfondir la notion selon laquelle le métabolisme pourrait jouer un rôle clé dans le développement des sarcomes.
Objectifs : Sur la base de nos données, le projet de l’équipe vise à mieux développer notre compréhension du métabolisme sur le développement du liposarcome et évaluer si cela représente de nouvelles cibles intéressantes pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. 
Nos objectifs principaux sont :

1)    Tumeur et environnement
L’étude du développement d’une tumeur in vivo est à prendre dans un contexte systémique. En effet, l’impact des cellules cancéreuses sur leur environnement (à la fois localement et à distance) est connu pour favoriser la malignité et la chimiorésistance. Comprendre les interactions entre les cellules cancéreuses et le métabolisme environnemental est essentiel pour associer des thérapies ciblées sur le métabolisme à des chimiothérapies et utiliser ces phénomènes environnementaux comme marqueurs tumoraux.
    
2) Nouvelles stratégies thérapeutiques dans le liposarcome impliquant les activités métaboliques de MDM2 : Une partie importante de ce projet consiste à évaluer l'intérêt de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les fonctions métaboliques de MDM2. 

3)  Nouvelles stratégies diagnostiques et pronostiques
Les liposarcomes peuvent être difficiles à distinguer des tumeurs adipeuses bénignes et des sarcomes indifférenciés, ainsi que des tissus sains adjacents. Les analyses moléculaires, basées sur la détection de l'amplification du gène MDM2 par FISH (actuellement le « gold standard »), sont effectuées sur une biopsie de la tumeur, mais ce diagnostic est invasif et long, retardant la prise en charge des patients atteints de liposarcome.
Sur la base de nos nouveaux résultats montrant le rôle du métabolisme dans le développement des liposarcomes, nous proposons de développer de nouveaux tests biologiques qui permettront à terme d’indiquer la présence de la maladie. Ce projet repose sur les expertises complémentaires des cliniciens, chercheurs, biostatisticiens qui travaillent en étroite collaboration.

 4)  Autres sarcomes et métabolisme
Nous cherchons à évaluer le rôle du métabolisme dans le développement d’autres sarcomes.