
Axe 1 : Mécanismes de résistance intrinsèque et acquise à la chimiothérapie (responsable du projet H. Tourrière, chercheur CNRS)
La chimiothérapie dans le cancer du poumon repose principalement sur les thérapies à base de platine, et la plupart des patients en bénéficient en tant que traitement de première ligne. Bien que les composés à base de platine aient un bon effet initial sur ces patients, une rechute est inexorablement observée et constitue le principal défi pour la clinique, d’où l’importance de comprendre ses mécanismes afin d’améliorer la survie des patients. Nous avons récemment démontré que lors d’un traitement par sales de platines, la voie Notch est activée via l’activité de la DDR (réponse aux dommages de l’ADN) et avons montré que cette activation était médiée par une activité non dégradative de MDM2. En combinant l’inhibition de MDM2 et de la voie Notch, nous avons éliminé la résistance aux sales de platines dans le cancer du poumon in vivo (https://doi.org/10.1101/2024.04.29.591624). Actuellement, nous explorons plus en détail comment l’activation de Notch contribue à la chimiorésistance (par exemple, via la modulation du métabolisme des nucléotides, les marqueurs épigénétiques, la réparation de l’ADN) pour identifier de nouvelles cibles dans la chimiorésistance.
Axe 2 : Améliorer la profondeur de la réponse aux inhibiteurs d'EGFR (responsables du projet D. Bracquemond, doctorant et M. Mancini, chercheur INSERM)
L'EGFR a été le premier oncogène à être ciblé par des thérapies dans le cancer du poumon. Bien que la survie des patients ait lentement augmenté grâce à l’apparition de nouvelles générations de molécules, la majorité des patients développent encore une résistance. Nous avons découvert que la résistance acquise aux inhibiteurs de première génération de l'EGFR peut être éliminée par un co-traitement avec des inhibiteurs de la voie Notch (https://doi.org/10.1172/JCI126896). Nous ciblons également les cellules tumorales résiduelles, ou les cellules dites "persistantes" car tolérantes aux médicaments, par une co-inhibition de la voie Notch et de l’EGFR en utilisant les molécules cliniques Nirogacestat et Osimertinib respectivement, et nous avons observé une augmentation massive de la survie à l’aide de modèles précliniques pertinents pour la clinique in vivo. La dissection moléculaire de ce phénotype intéressant nous fournit de nouvelles cibles pour augmenter le bénéfice thérapeutique des inhibiteurs de l'EGFR chez les patients atteints de cancer du poumon, avec un impact positif sur leur espérance de vie.
Axe 3 : Perturber la voie de signalisation KRAS (responsables du projet Q. Thomas, oncologue à l'ICM, doctorant et X. Quantin, oncologue à l'ICM)
L'activité de KRAS a longtemps été considéré comme impossible à bloquer et les stratégies utilisées jusqu'à présent se focalisaient sur les voies en aval de KRAS. Parmi ces voies, notre laboratoire a été le premier à démontrer le rôle clé de la voie Notch dans le cancer du poumon induit par KRAS (https://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.06.014). Plus récemment, en utilisant des organoïdes dérivés de modèles PDX de cancer du poumon KRASG12C, nous avons démontré que la voie Notch augmente l’efficacité des inhibiteurs de KRASG12C et peut freiner la résistance contre ces inhibiteurs in vivo. Enfin, nous menons actuellement un essai clinique pour surveiller l’activité de la voie Notch chez les patients atteints de cancer du poumon traités avec des inhibiteurs de KRASG12C (https://www.icm.unicancer.fr/fr/essais-cliniques/adenocarcinome-pulmonaire-egfr-kras-g12c-inhibiteurs-de-tyrosine-kinase-resistance).
Axe 4 : Dévoiler les vulnérabilités de l'oncogène MET (responsables du projet L. Brunet, postdoctorante et M. Mancini, chercheur INSERM)
MET est un oncogène majeur qui joue également un rôle dans la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Le manque de modèles précliniques limite nos connaissances sur cet oncogène par rapport à d’autres oncogènes importants dans le cancer du poumon. Pour remédier à cela, nous avons récemment développé plusieurs modèles murins précliniques afin de comprendre la résistance induite par MET aux inhibiteurs de l'EGFR (https://doi.org/10.3390/cancers13143441) et aussi le cancer du poumon induit par MET (Brunet et al, manuscrit en préparation). Grâce à ces modèles in vivo uniques à notre laboratoire, nous allons comprendre le rôle de MET dans le microenvironnement immunitaire tumoral (voir axe 6) et avons dévoilé un "talon d’Achille" pour le cancer du poumon induit par MET, actuellement en génération de brevet chez Inserm-transfert.
Axe 5 : Cibler le paysage épigénétique du cancer du poumon (responsable du projet E. Fabbrizio, chercheur CNRS)
Il est bien connu que les signaux oncogénétiques induisent des changements massifs dans la transcription des cellules, mais les changements chromatiniens associés à ces signaux, et plus encore ceux en 3D, sont largement inconnus dans le cancer du poumon. Pour aborder cet aspect, nous avons généré des modèles cellulaires qui permettent d'induire à volonté la transformation par KRAS dans le cancer du poumon. La combinaison de ATACseq, ChIPseq et RNAseq nous a permis de découvrir plusieurs super-enhancers (SEs) conservés responsables des programmes transcriptionnels associés à la transformation par KRAS. L'objectif est d'éliminer ces SEs pour identifier les plus critiques jouant un rôle clé sur certains gènes en aval, ouvrant ainsi de nouvelles pistes thérapeutiques dans le cancer du poumon.
Axe 6 : Décrypter le microenvironnement tumoral immunitaire dans le cancer du poumon (responsable du projet M. Mancini, chercheur INSERM)
L’une des stratégies thérapeutiques les plus prometteuses en cancérologie, y compris pour le cancer du poumon, est l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, certains patients traités ayant montré une guérison complète. Cependant, le pourcentage de patients montrant ces résultats spectaculaires est très faible car la majorité d'entre eux présente une résistance intrinsèque, et encore des autres vont rechuter après une bonne réponse initiale, développant ainsi une résistance acquise. Notre laboratoire possède l’une des plus grandes collections de modèles murins génétiquement modifiés immunocompétents d'Europe pour étudier le cancer du poumon avec des modèles KRAS, EGFR, ALK et MET et appréhender la contribution de chacun de ces oncogènes dans l'élaboration du microenvironnement tumoral immunitaire.