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Radiobiology for Targeted and Personalized Radiotherapy : Jean-Pierre POUGET & David AZRIA

Notre équipe développe des approches de radiothérapie interne vectorisée (RIV) pour le traitement du cancer. Nous concevons des radioligands en couplant des molécules vectrices spécifiques de la tumeur (anticorps monoclonaux, peptides, molécules chimiques) à des radionucléides, permettant une irradiation ciblée des cellules tumorales et de leur microenvironnement. Cette stratégie est particulièrement adaptée aux maladies métastatiques, comme la carcinose péritonéale d’origine ovarienne. Parallèlement au développement de radioligands, nous étudions les mécanismes moléculaires de la RIV, notamment ceux activant le système immunitaire. Ces recherches ouvrent la voie à des combinaisons thérapeutiques optimales, associant RIV à la radiothérapie externe (RTE) ou à l’immunothérapie, pour des traitements plus efficaces et personnalisés.

Axe 1 : Développer une radiobiologie clinique (Responsable : J Constanzo/E Deshayes/V Boudousq/J-P Pouget )

Nous étudions la relation dose-réponse chez les patients traités par RIV ou par la combinaison RIV+RTE, en analysant la dosimétrie, la réponse des lésions, la toxicité et les données cliniques du patient. Forts des travaux précédemment réalisés avec l’ICM et le CHU de Nîmes, nous étendons notre Programme de recherche translationnelle (https://immunoriv.fr/) portant sur des patients traités respectivement pour des tumeurs neuroendocrines ou thyroïdienne métastatique par  177Lu-DOTA-TATE, 131I) à de nouvelles cohortes de patients traités avec 177Lu-PSMA (cancer de la prostate, et du rein) et 177Lu-anti-CXCR4 (cancer de la vessie). À l’aide du profilage immunitaire, de données histologiques, de l’analyse de vésicules extracellulaires circulantes et du séquençage ARN à cellule unique, nous cherchons à prédire l’efficacité de la TRT en fonction de la dose absorbée par les lésions et de la réponse immunitaire, afin de définir des seuils optimaux pour préserver et activer le système immunitaire.

Axe 2 : Décrypter l'activation de la réponse immunitaire lors de traitement par Radiothérapie Interne Vectorisée (Responsable : T David / J.-P. Pouget)

Notre objectif est d’explorer l’influence de la dose d’irradiation, de son fractionnement et de la nature du rayonnement sur les effets immunostimulants de la RIV. Les études portent sur des modèles précliniques de cancer de l’ovaire, des modèles de PDAC ou de cancer de la prostate ciblés par des radioligands (anticorps monoclonaux anti-HER2/HER1 ou anti-MISRII,  sdAb anti-FAP, ou PSMA) et préalablement couplés à des radionucléides émetteurs bêta, alpha, Auger. L’étude de l’implication du système immunitaire repose sur l’analyse des DAMPs libérés par les cellules irradiées ou de marqueurs phénotypiques d’activation mesurés par séquençage d'ARN à cellule unique ou phénotypage immunitaire.

Axe 3 : Rôle des dommages à l’ADN et des vésicules extracellulaires dans la réponse à la Radiothérapie Interne Vectorisée (Responsables : J. Constanzo / J.-P. Pouget)
Nous étudions le rôle de l’ADN double brin cytosolique (dsDNA) et des vésicules extracellulaires (VECs) dans les effets immunomodulateurs de la RIV. Pour cela, nous étudions la formation des fragments d’ADN, leur origine (mitochondriale/génomique), leur taille et leur séquence dans des cellules exposées à différents types et doses de RIV. Des modèles précliniques déficients dans les voies CGAS/STING, ou pour les protéines TREX-1 ou DNase1L3 nous permettent également d’approfondir le rôle de ces acteurs dans les effets immunomodulateurs ou cytototoxiques de la RIV modulés par les VECs.

Axe 4 : Développer des approches théranostiques du cancer de l’ovaire (Responsables : J.-P. Pouget / E. Deshayes)

Notre recherche développe des approches théranostiques du cancer de l'ovaire au travers de modèles précliniques (programme labélisé Ligue contre le cancer http://ovariv.fr/) utilisant:

i) des anticorps anti-MISRII. Sur la base de travaux antérieurs ayant conduit  au développement du  Murlentamab™ en immunothérapie, nous avons développé plusieurs anticorps monoclonaux humanisés anti-MISRII candidats à une utilisation en RIV béta, alpha ou Auger.

ii) des nanoparticules (Nps) utilisées seules sous forme radioactive (https://www.akenmedical.com/) ou en association avec la RIV béta ou alpha (Nps de gadolinium)

iii) des nanobodies anti-FAP ciblant les fibroblastes associés au cancer (partenariat avec PRECIRIX (Belgique),utilisés seuls en RIV béta, alpha ou en associations thérapeutiques.

Axe 5 : Approches intégrées combinatoires dans les cancers de la prostate et du pancréas
(Responsables : M. Brengues / J.-P. Pouget / D. Azria)

Cette approche intégrée explore la combinaison de la RIV, de la RTE et de la chimiothérapie dans le traitement du cancer de la prostate et du pancréas. L’étude vise à optimiser les séquences de traitement, les types de rayonnement ainsi que les doses utilisées, et à étudier comment ils modulent favorablement les réponses immunitaires. Cette recherche s’inscrit dans l’axe 1 (IRP-1) du programme du SIRIC Montpellier (https://montpellier-cancer.com/). Elle est complétée par le développement d’une biopsie virtuelle du cancer basée sur des paramètres d’imagerie multi-modale et biologiques permettant de personnaliser et d’optimiser les approches de radiothérapie. L’objectif final étant d’améliorer la sélection des patients, de prédire la réponse aux traitements et d’explorer de nouvelles associations thérapeutiques.


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